每一天98策略，细胞中的DNA都可能遭受意外的损伤。幸运的是，细胞拥有一套精密的“修复系统”，其中同源重组是最重要的修复机制之一。而BRCA2和RAD51是该机制中至关重要的两个蛋白分子。
传统观点认为，BRCA2的主要功能是促进RAD51在DNA断裂处的组装与稳定，后者可以启动DNA修复程序。当BRCA2功能缺失时，RAD51无法被有效地招募和装载到单链DNA上，导致同源重组修复失败。临床研究数据也显示，在携带
BRCA2突变的人群中，由于DNA修复机制无法正常运作，罹患、卵巢癌或前列腺癌的风险会显著增加。
然而，也有研究意外发现，BRCA2缺陷的癌细胞有时能够恢复同源重组机制，但具体它是怎样实现的仍是一个谜。
最近，《科学》杂志一项研究成功揭开了其中的秘密：BRCA2缺失的癌细胞中，同源重组缺陷并非完全源于RAD51的装载失败，而还可能是已装载的RAD51被过度移除导致的。这一过程与一个名为FIGNL1的蛋白有关，而正是这个蛋白让癌细胞重新获得同源重组修复能力有了可能性。
根据论文98策略，FIGNL1具有“分子马达”功能，能利用ATP水解产生的能量将其他蛋白从DNA上移除。此前已经有研究发现，FIGNL1在减数分裂中有调控RAD51的作用，但在同源重组中的作用尚不明确。
为此，研究者尝试在人类和小鼠的BRCA2缺陷细胞中敲除了
FIGNL1基因，结果显示RAD51不仅重新回到了DNA断裂位点，DNA的修复效率显著恢复。随着同源重组功能被重建，基因组稳定性也得到了提高。
更令人惊讶的是，在通常情况下无法存活的BRCA2缺陷型小鼠胚胎干细胞中，同时敲除
FIGNL1竟能使其恢复活力。这些结果表明，在BRCA2缺失的背景下，FIGNL1对RAD51的过度移除可能才是导致同源重组缺陷的主要原因。
作者指出98策略，同源重组修复并非过去认为的只是两个蛋白的“游戏”，实际上有三个参与者： BRCA2帮助RAD51与DNA结合，而FIGNL1则负责移除RAD51。它们共同调整修复DNA损伤所需的RAD51数量。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
除此之外，新研究还分析了FIGNL1的调控机制。FIGNL1会以六聚体形式发挥作用，并具备一个特异性的RAD51结合结构域。作为一种ATP酶，FIGNL1利用ATP水解产生的能量，主动地将RAD51从单链DNA上解离下来，从而瓦解其功能性的核蛋白丝结构。
BRCA2的存在能够对抗FIGNL1的活性，保护RAD51丝状结构的完整性，确保修复顺利进行。而在BRCA2缺失的情况下，FIGNL1的活性失去制约，导致RAD51过多地从修复位点脱落。
图片来源：123RF
这项研究除了发现全新的同源重组修复机制，还揭示了BRCA2突变肿瘤治疗耐药的可能原因。例如，常规用于治疗此类肿瘤的PARP抑制剂可以阻断另一条关键的DNA单链损伤修复通路。因此，按此前的理论来说，肿瘤原本丢失了BRCA2的双链修复能力，药物又抑制了单链修复机制，肿瘤会很快死亡。
但实际上，PARP抑制剂的治疗在一段时间后就会出现耐药。而新研究的发现提示，BRCA2缺陷的肿瘤细胞可以通过主动抑制FIGNL1的功能，来弥补BRCA2缺失的影响，从而恢复同源重组修复能力。所以，即使PARP抑制剂破坏了单链修复功能，肿瘤仍然可以存活。
这一发现也有望推动更精准的肿瘤治疗策略，例如通过联合靶向PARP和FIGNL1两个分子来彻底破坏癌细胞的DNA修复机制，确保肿瘤能被彻底清除。
参考资料：
[1] FIGNL1 inhibits homologous recombination in BRCA2 deficient cells by dissociating RAD51 filaments. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt1210
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